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方剂的复杂性与中药新药开发正常字体放大字体加入WTO以后，在众多国际性制药公司面前，我国的制药企业面临巨大的竞争压力，由于多数西药制药企业与国际大企业相比规模小、资金不足、新药开发能力低，希望中成药能走向国际，在世界医药市场占据应有的地位。然而以西药开发模式研究与开发中药新药，已经遇到极大困难。为使中药新药安全、高效、质量可控、携带与服用方便，不仅需要技术、设备的创新，更需要理念与思想的创新。本文拟对方剂的复杂性及其中药新药开发有关问题做一探讨。
1关于方剂复杂性
方剂的复杂性取决于组成方剂的药物（饮片[文]）的成分（组分）的复杂性及各成分（组分[章]）相互关系的复杂性，也取决于方剂与人体[来]相互关系的复杂性，方剂作用不仅在于方剂[自]组成本身，而且与证候有关。
1.1方剂组成的复杂性
方剂由药物（饮片）组成，每味药物（饮片[湖]）的成分有数十种甚至上百种，其间往往存[南]在相互拮抗、相互协同等复杂关系，因而药[长]物成分（组分）间的相互作用是复杂的，药[沙]物成分的复杂性决定了方剂组成的复杂性。[中]药物通过配伍形成方剂，君臣佐使为方剂配[医]伍的结构框架。单味药物组成的方剂所占比[康]例极小，大多数为复方。药味众多的复杂方[复]剂的君臣佐使药可由方剂、药队、药对担当[理]，而方剂、药队或药对本身也存在君臣佐使[疗]的等级关系，可见方剂的结构、方剂中各药[培]物间的关系也是复杂的，如黄连与吴萸的不[训]同比例配比变化影响煎煮过程中黄连素的溶[学]出，川芎与丹参配伍后，可明显减少川芎嗪[习]的吸收、分布与生物利用度。
1．2方剂行为的复杂性
方剂在人体内的作用过程为方剂行为，药物[网]在人体内的作用过程为药物行为，方剂（药[文]物）对患病的人的干预结果则为方剂（药物[章]）的疗效，方剂以整体干预人体发挥临床治[来]疗作用，药物行为体现为方利的行为，方剂[自]行为与药物行为“似合而实离”，如气味配[湖]伍等就是方药离合的实例、组成方剂的各药[南]物行为或疗效之和不等于方剂行为或疗效，[长]即药物通过配伍，“既可使药各全其性，如[沙]能使药各失其性”，方剂作用存在整体突现[中]（非加和）性。
实验研究也证实了方剂整体突现性。在桂技[医]汤全方、药对与单味药物对低、高温实验动[康]物模型的体温的影响研究中发现，桂枝、芍[复]药、炙甘草对体温呈现不同程度的双向调节[理]，生姜单向升温，大枣有一定单向解热作用[疗]。对高温动物，桂枝分别配芍药、生姜、甘[培]草，可拮抗或降低其解热作用，芍药配伍甘[训]草、大枣后解热作用亦有所下降；对低温动[学]物模型，桂枝配生姜、甘草后，升温作用下[习]降，而芍药配甘草、大枣后，也使升温作用[网]下降，桂枝配芍药只有升温作用，而芍药配[文]甘草只有解热作用。桂枝汤全方既可使低温[章]动物模型的体温升高，又可使发热动物模型[来]的体温下降，呈现对不同生理病理状态的双[自]向调节作用。
1.3方剂行为的影响因素
组成方剂的药物的产地、采集加工的差异既[湖]是导致药物行为与疗效差异的基础，也是导[南]致方剂行为与疗效差异的内部因素，方剂的[长]药味加减与剂量配比的变化是导致方剂行为[沙]与疗效变化的外部因素。但是方剂的复杂性[中]，使它能在一定范围内对抗加减变化而保持[医]方剂行为与疗效的基本稳定（自稳定），药[康]材的道地性差别并不改变方剂行为的特征，[复]只引起量变而不引起质变。加减变化又使方[理]剂中的药物或组分重新组合（自组织）并导[疗]致方剂的某些行为特征变化，从而使中医辨[培]证论治，个体化诊疗发挥作用。
1．4方剂行为与机体环境
在治疗疾病过程中人体是方剂这一复杂体系[训]的大环境，方剂的行为或疗效不仅取决于方[学]剂本身，还与机体的状况有关，研究证实中[习]药或复方的双相调节作用就与此有关。中医[网]临床妊娠胎漏病并血瘀证者用活血化瘀类方[文]药，不仅不会造成坠胎，还有保胎作用，此[章]“有故无损”即是机体状态与方剂行为相关[来]的例证。
2关于中药新药开发相关问题
根据复杂系统的特点与新药开发的目标，中[自]药新药开发可分为方剂遴选与临床疗效评价[湖]、处方改造与制剂研究、物质基础研究与质[南]量控制、安全性与等效性评价、方剂的作用[长]原理五个环节，最后形成新药获得管理部门[沙]批准上市。
2.1方剂遴选与疗效临床评价
有效方剂是中药新药开发的源头，方剂疗效[中]的系统、科学考察为中药新药开发能否成功[医]的关键步骤。虽然中医方剂的疗效已为几千[康]年临床所证实，有大量的人体试验为依据，[复]但尚待临床研究数据证实其疗效。在方剂遴[理]选阶段还要解决方证有限化与疗效客观再评[疗]价问题。
2．1．1方剂适应证“有限化”与方剂加[培]减
新药适应证应是有限的，明确而有限的适应[训]证，既有利于避免治疗目的以外的作用发生[学]，集中方药力量以提高疗效，也能减少方剂[习]中药物的种类，便于质量控制。适应证的有[网]限化本质是要使方证更加明确。方剂加减后[文]各药将发生重新整合，更好地针对目标明确[章]的有限适应证，提高临床疗效，对方剂进行[来]必要的加减是实现有限适应证、增强方证针[自]对性，提高临床疗效的有效途径。
由于方剂具有复杂系统的特征，加减变化在[湖]一定的限度内时方剂行为能保持相对稳定，[南]超过该限度将形成新方，因此方剂的加减应[长]按照复杂系统的研究方法进行，充分利用专[沙]家的丰富临床经验及历史文献有关知识，以[中]中医药理论为依据、并借助IT技术进行运[医]算处理，找出最佳加减方案，获得安全有效[康]的中药新药的饮片配方。
2.1.2方剂有限适应证临床疗效的科学[复]评价
传统方剂或中成药的二次开发，科学验证临[理]床疗效是关键环节，临床有效、适应证明确[疗]的方剂才有可能成功开发出符合时代需要的[培]中药新药。因此需要从整体上、在临床环境[训]中对待开发方剂的临床疗效进行科学、规范[学]、客观的评价，作为后续临床与基础研究的[习]导向，方剂的临床研究也是评价方剂安全性[网]的重要环节。
方剂临床疗效评价研究中应注意：①病证结[文]合，以增加适应证的确定性，如以某方治疗[章]气虚证，可能会无所适从，如果对其方证做[来]出限制，用于治疗恶性肿瘤的肺气虚证，则[自]方便于临床病例选择，客观评价疗效；②选[湖]用验证力度强的临床试验方案，遵循随机、[南]盲法、对照临床三原则，并符合伦理要求；[长]③评价指标应客观可靠，既有整体指标、又[沙]有局部指标，选择恰当的事件或终点指标，[中]能更好地反映方剂的疗效，切忌盲目求新求[医]奇；④采用与传统相似或相同的给药途径与[康]剂型。
2．2处方改造与制剂研究
为保持母方的应有疗效，减少服用量，改变[复]粗大黑的形象，开发出符合时代需要的新型[理]中药，要精心进行成分（组分）取舍，使经[疗]过成分（组分）调整的新药仍能保持母方的[培]整体行为（疗效）相对稳定甚至有所提高，[训]同时又达到减小剂量、改善外观、减毒的目[学]的；此外为提高方剂针对特定方证的临床疗[习]效．应综合考虑药理实验和临床研究结果，[网]有针对性地对成分（组分）做出调整，使方[文]剂中成分（组分）通过重新整合，某些方面[章]的作用得到加强，而其他方面则弱化。如在[来]精制血府逐瘀胶囊与血府逐瘀原方胶囊治疗[自]冠心病心绞痛的研究中发现，精制方优于原[湖]方，但在治疗其他血瘀证方面的疗效可能不[南]如原方。保留成分应与传统加工（如水煎剂[长]、丸剂）制剂的成分群为进行比较，不能以[沙]原植物中成分（组分）含量的大小作为成分[中]主次的唯一决定依据，重视微量成分（组分[医]）或色谱图上小峰或微小峰所代表的成分（[康]组分）的意义。
2.3物质基础研究与质量控制
中药新药的质量控制要以物质基础研究为前[复]提。方剂物质基础研究需从方剂的整体出发[理]，通过现有的色谱与质谱等技术，引进信号[疗]叠加、滤波、数字减影（DSA）等信息处[培]理的思路，运用人工智能（AI）等技术，[训]研究由不同产地、不同采集时间、但按照传[学]统应用有效的加工方法制备的药物（方剂）[习]的整体物质色谱图与质谱图特征，以此构成[网]标准图谱，对为适应工业化生产需要进行的[文]工艺变化进行色谱图与质谱图的比较，确定[章]制剂工艺的合理性。选取特征峰进行化学分[来]离与鉴定，以此为标识，结合图谱进行质量[自]控制，可以剔除干扰信息，最大限度的保留[湖]有用信息，缩小研究范围，既对制剂进行改[南]造，也为质量控制提供指标。在进行质量控[长]制研究时，既要关注主要峰的面积与保留时[沙]间等指标，也要考虑到微小峰的保留时间、[中]峰面积等指标。
2.4安全性与等效性临床评价
作为从方剂出发研制的中药新药，制剂改造[医]后，其成分（组分）必然和母方有所区别，[康]在制剂质量达到稳定可控，动物急、慢性毒[复]理实验证实其安全性后，还需要回到临床进[理]一步考察成分（组分）差异所导致新药有效[疗]性、安全性的变化，并通过临床安全性评价[培]与等效性评价研究，考察新药的开发价值。[训]新药至少应与母方等效或优于母方疗效并且[学]安全。
等效性与安全性临床评价时需注意：①人体[习]是有机的整体，方剂治疗疾病是以整体对人[网]体系统进行干预，只考察部分器官系统的指[文]标变化作为方剂（新药）疗效评价的指标，[章]往往难以反映方剂的整体疗效，因此等效性[来]评价需要能反映整体疗效的指标如证候指标[自]、事件终点指标等；②重点研究“输入参量[湖]”（试验新药）与“输出参量”（临床疗效[南]与不良反应）2个关键环节，在不打开黑箱[长]的前提下研究中药新药的临床疗效；③重视[沙]临床研究的医理设计，使试验方案与研究所[中]选的观察指标科学合理、切实可行，能从整[医]体反映新药与母方的等效性关系，以及新药[康]的安全性；④注重临床研究的统计学设计，[复]保证有足够的样本，并严格按照GCP的原[理]则进行。
2．5中药新药的作用原理研究
经过临床等效性试验与安全性再评价后，如[疗]果被证明是安全、等（有）效或高效，则可[培]进行一定的药效学研究，以阐述其作用机理[训]。既提高中药新药技术含量，也可促进中药[学]新药走向世界。但是对中药药效学实验研究[习]不能套用西药开发研究的技术标准，而是要[网]结合当前现实技术条件与中药新药临床研究[文]结果进行。
进行药效学实验性研究中需注意：①以临床[章]研究结果作为选取实验性药效学研究观察指[来]标的线索，通过合理的医理设计，选择适当[自]的指标来研究新药药效学；③重视收集药物[湖]进入机体后全过程中相关系统、器官与组织[南]有关指标参数的变化，既要考察药效，又要[长]研究毒性，实质也就是全面研究方剂行为；[沙]③重点抓住“输入”与“输出”参量，在不[中]打开黑箱的前提下，确定方剂的药理作用，[医]尽可能建立方剂成分（组分）与效应的联系[康]；④按先整体模型、后器官组织模型顺序进[复]行实验研究；给药方式应与临床用药相似，[理]进行细胞、分子水平的药效学研究时，所用[疗]成分（组分）应是在整体用药时可到达细胞[培]与分子部位，否则药效研究成果就难以科学[训]阐释机理，并推论到临床，指导用药。
3关于中药新药开发模式
中药新药应达到安全有效，质量可控，携带[学]方便，作用（适应证）明确，机理大致清楚[习]。中药新药来源于方剂，方剂具有复杂系统[网]的复杂性、整体性、非加和性、自稳定、自[文]组织等特征，因此方剂作为研究对象是非线[章]性的，源于方剂的中药新药研究，似应吸收[来]复杂性科学-非线性科学研究成果，改变西[自]药开发模式中不适合于中药新药开发的思维[湖]方式，从整体出发，以临床为基础，将其他[南]领域中复杂体系研究的成功经验与方法技术[长]应用于中药新药的开发，从而提升中药新药[沙]开发的水平，提高新药临床疗效与科技含量[中]。
以西药开发模式进行中药新药开发，强调动[医]物实验研究的先导性作用，单体化合物与复[康]杂体系的区别常易被忽略，并过分倚重动物[复]实验药理学研究成果，从而影响到对新药母[理]方的先期临床疗效评价，及新药与母方临床[疗]疗效差异的比较，新药开发有一定的盲目性[培]，也不能克服实验动物模型疗效与临床疗效[训]存在的差异，导致新药动物实验有效、临床[学]疗效有限的两难局面；此外，新药成分的取[习]舍缺乏有力的科学依据，导致可能必要药物[网]成分（组分）的丢失；不以人体临床试验结[文]果为线索的药效与作用机理研究，也有一定[章]的盲目性，有可能导致新药发挥作用的关键[来]环节与机理被忽略。
整体观、辨证论治是中医的特色与精华，我[自]们认为中药新药开发要在中医理论指导下，[湖]从整体入手，以有效方剂为出发点，突出安[南]全有效、稳定可控这一目标，重视安全性与[长]疗效的临床评价，动物实验与临床人体研究[沙]相互补充，突出临床研究在新药开发过程中[中]的作用，充分考虑方剂的复杂性，运用复杂[医]性科学的指导思想与研究方法，减少药物成[康]分（组分）取舍与调整的盲目性，有利于在[复]制剂过程中客观科学地保留必要成分（组分[理]），又改善新药的外观；重视临床评价，使[疗]中药新药的疗效更为可靠，减少盲目开发；[培]重视药物安全性评价，新药的安全较有保证[训]，并避免不良反应的滞后发现；以人体临床[学]研究结果为药效学实验研究指标体系的线索[习]，使新药作用机理研究中观察指标的选择更[网]趋于合理。
总之，以复杂性科学指导中药新药开发，是与中医药学重视整体的学科要求相适应，可以克服当前以西药开发模式来研制中药新药中存在的不足，有利于开发出疗效可靠、安全可控、符合时代潮流及防病治病需要的中药新药。迪特里希?德尔纳在《失败的逻辑》里反复强调：“世界上一切事物都是相互关联的，用简单的因果关系、线性思维的方法解决复杂系统的问题会导致灾难性的后果。”中药新药的开发若能运用复杂系统思维及方法，或许可以避免因追求简单清楚而导致的不利结果，开发出适应临床治疗的新药。（医药网整理，转载请注明出处）
