[摘要]非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）病理生理基础主要是胰岛素抵抗和氧化应激，而缓解胰岛素抵抗，减少氧化应激、降血脂和护肝等是治疗NAFLD主要策略。临床试验证实罗格列酮，二甲双胍，维生素E和C，阿托伐他汀等治疗可不同程度地缓解转氨酶异常、脂肪变性、炎症和肝纤维化。一些药物前景不错，但还缺乏充分有力的随机对照试验，所以目前还没有任何一种药物推荐专用治疗NAFLD。　　[关键词]非酒精性脂肪性肝病；药物治疗：罗格列酮　　　　[Abstract]Principalfoundationofpathologyandphysiologyinnonalcoholicfattyliverdisease（NAFLD）isinsulinresistanceandoxidativestress,.andtherapystrategyofNAFLDmainlyincludes:lesseninginsulinresistance,reducingoxidativestress,lipid-modulatingandliver-protecting.Clinicaltrialsconfirmdifferentlevelremissionoftransaminasedisorders,steatosis,inflammationandliverfibrosiswithtreatmentofrosiglitazone,metformin,atorvastatinVitaminsEandCetc.Thedevelopmentofmanydrugslacksofadequatelypowered,randomized,controlledtrials,sothatitiscurrentlydifficulttomakeevidence-basedrecommendationsonpharmacologicaltreatmentinNAFLD.　　[Keywords]Nonalcoholicfattyliverdisease（NAFLD）；Pharmacologicaltreatment；Rosiglitazone　　　　随肥胖和糖尿病发病率增加，NAFLD已成为各国医学界关注的重点。研究者们不断寻找治疗NAFLD理想的药物，本文将近年来国外药物治疗脂肪肝的部分研究信息作一简介。　　1噻唑烷二酮（Thiazolidinediones,TZDs）　　噻唑烷二酮是一类增加周围脂肪细胞胰岛素敏感性的抗糖尿病药，可降低血浆脂肪酸浓度并重新分布细胞内脂质，使细胞基质沉积下降和肝星状细胞活性下降。噻唑烷二酮类有三个成员，曲格列酮由于引起了急性特发性肝炎被撤出市场，罗格列酮和吡格列酮常用于治疗NASH。　　1.1罗格列酮（Rosiglitazone）　　活检确定脂肪肝30例病人接受罗格列酮（8mg/d）治疗48周。25名患者胰岛素敏感性得以明显改善，ALT明显下降（104U/Lvs42U/L）[1]。肝细胞气球样变性和肝窦周围纤维化也显著改善。出现的副作用是血红蛋白下降、体重增加和出现恶梦。经常有人提出肝酶升高的糖尿病人用噻唑烷二酮类药时要慎重，认为ALT大于正常参考值三倍是噻唑烷二酮类药的禁忌证。但有人研究提出，基础肝酶升高的糖尿病病人使用罗格列酮没有大的肝毒性风险。Mehta等[2]人进行了基础肝酶升高和不升高对照的两组患者罗格列酮治疗12个月以上的多中心研究，发现两组肝酶轻中度升高（10%vs7%,P=0.2）和重度升高（0.9%vs0.6%,P=0.9）的发生率都不高，两群组患者停用罗格列酮治疗的频率（9%vs8%,P=1.0）几乎相同。有人建议罗格列酮治疗2型糖尿病时作为第二线用药，是因体液潴留易引起心衰和心肌梗死[3]。但最近Henriksen等[4]人非计划性调取了多中心试验研究资料进行了期中分析，罗格列酮组和对照组间导致心肌梗死和死亡的相对危险比是1.08∶1，95%CI是0.89～1.31∶1，差别没有统计学意义，结论是：罗格列酮与心衰风险性增高相关；目前资料不足以确定罗格列酮与心肌梗死风险性增高相关；没有可增加心血管或其他原因死亡的任何证据。　　1.2吡格列酮（Piogitlazone）　　18例经活检证实NASH非糖尿病人给吡格列酮（30mg/d）治疗48周，治疗期间ALT持续下降，平均下降50U/L，有13例（72%）ALT和AST降至正常，脂肪变性、细胞损伤、实质性炎症、马洛里小体和间质纤维化等组织学特征较基础态有显著性改善（P<0.05），主要副作用是体重增加[5]。　　2二甲双胍（Metformin）　　二甲双胍可降低高胰岛素血症，改善肝脏胰岛素抵抗。主要作用部位是在线粒体内，可激发丙酮酸激酶（PyK）、脂肪酸β-氧化、无氧呼吸和抑制脂肪生成酶的表达。Adami等[6]人试验，15例NASH病人二甲双胍治疗（20mg/kg）1年，最初3个月ALT、AST和胰岛素敏感性都得以改善，而3个月后ALT、AST逐渐升高至治疗前水平。Wideroff等[7]的对照性试验，36例NASH病人随机分入单纯饮食组和饮食加二甲双胍组治疗6个月，结果饮食加二甲双胍组较单纯饮食组显著降低了生化指标，即ALT（P=0.003）,AST（P=0.0001）,胰岛素（P=0.002）和C肽（P=0.002）水平下降。肝脏组织学炎症方面也得以改善，但两组相比，没有统计学意义。Duseja等[8]人选择25例NAFLD病人给以生活方式干预和熊去氧胆酸治疗6个月ALT没有降至正常，改用二甲双胍0.5g，3次/d治疗6个月，结果ALT（122.2±26.8vs74.3±4.2,P<0.01）较治疗前显著下降，并且56%人的ALT降至正常范围。结论是NASH病人生化反应异常时采用生活方式干预和熊去氧胆酸治疗无效，而二甲双胍治疗能够使此异常得以改善。　　3维生素E和维生素C　　目前还不确切掌握NASH发病机制之时，氧化应激被认为是促进NASH的催化剂。大鼠模型中表明，细胞毒游离氨基酸的氧化反应诱导肝脏细胞色素P450酶并消耗肝脏抗氧化物质的含量[9]。还有氧化应激的副产品如4-羟壬烯醛（HNE）可在细胞外基质过多地沉积[10]。由此推测各种抗氧化剂如维生素E和维生素C可能抵抗自由基对肝脏的损伤。Hui等[11]人对NASH引起长期转氨酶升高的肥胖儿童给以维生素E治疗（400～1200IU/d）4～10个月，转氨酶显著下降，其中11例ALT从175U/L降到40U/L（P<0.002），AST从104U/L降到33U/L（P<0.002），ALP从279U/L降到202U/L（P<0.003）。中途终止治疗的人没有保持住已降到正常的肝酶水平，又回升到治疗前异常水平。Kugelmas等[12]给12例α-生育酚（天然维生素E异构体）300mg/d治疗1年，发现NASH病人用α-生育酚治疗后脂肪变性、炎症和纤维化都较治疗前有明显改善。Wigg等[13]的前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照试验，45例用维生素E1000IU/d和维生素C1000mg/d联合治疗6个月肝纤维化明显改善（P=0.002）。还有Hui等论证了维生素E联合胰岛素增敏剂罗格列酮治疗使肝脂肪变性明显减轻（P<0.002）[14]。虽然这些试验性研究结果令人鼓舞，但除了临床NASH病人试用以外并不推荐维生素E，原因是综合分析表明大剂量补充维生素E可增加总死亡率[10]。　　　　4血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）　　慢性肝病患者的肾素-血管紧张素系统